靶向蛋白降解下一步走向何方？Kymera公布最新研发方向

今日，Kymera公司举行了首届研发日（R&D Day）活动。该公司是在靶向蛋白降解疗法开发领域的领先生物技术公司之一，目前已经有3款蛋白降解剂获得FDA批准进入临床开发阶段。蛋白降解疗法是目前新药研发的热点领域之一，在研发日上，Kymera不但介绍了已经和即将进入临床开发阶段的创新疗法，还介绍了该公司在开发靶向p53信号通路的蛋白降解疗法开发以及组织特异性蛋白降解剂方面的最新进展。今日，药明康德内容团队将与读者分享Kymera公司研发日上的精彩内容。

靶向蛋白降解通过将靶点蛋白与E3泛素连接酶结合在一起，促进靶点蛋白被蛋白酶体降解。这一基于2004年诺奖发现的技术有望大幅度扩展可以靶向的蛋白靶标。

有潜力治疗多种自身免疫性疾病的IRAK4蛋白降解剂

该公司的IRAK4靶向蛋白降解剂已经进入1期临床试验阶段。IRAK4是Toll样受体（TLRs）和IL-1受体介导的炎症发生中的关键性蛋白。这些信号通路的异常是多种炎症性疾病的潜在机制，包括类风湿性关节炎、特应性皮炎、化脓性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa）等等。

此前公布的单次剂量递增（SAD）临床试验中期结果显示，在健康志愿者中，单剂KT-474剂量依赖性降低IRAK4水平，在检测的最高3个剂量能够将外周血单核细胞中的IRAK4水平降低超过95%。

▲单剂KT-474可降低IRAK4水平超过95%（图片来源：Kymera官网）

在研发日上，该公司公布了KT-474的多次剂量递增（MAD）的临床试验数据。试验结果显示，每日一次用药，能够几乎完全降解外周血单核细胞中的IRAK4。

▲每日一次用药，KT-474可以维持IRAK4的持久和几乎完全降解（图片来源：Kymera官网）

KT-474不但能够显著降低血浆中的IRAK4水平，还可以将皮肤中的IRAK4水平降低到接近无法检测到的水平，为治疗与皮肤相关的炎症性疾病奠定了基础。

▲KT-474显著降低皮肤中的IRAK4水平（图片来源：Kymera官网）

该公司预计将在明年第一季度，在特应性皮炎和化脓性汗腺炎患者中启动临床试验，预计在明年年中获得初步数据。

同时降解多个靶点的蛋白降解抗癌疗法

在研发日上，该公司还介绍了一款称为IRAKIMiD的创新蛋白降解疗法。治疗多发性骨髓瘤的免疫调节药物（IMiD）的一个重要作用机制是通过与E3连接酶CRBN结合，改变它识别的底物特征，促使它降解Ikaros和Aiolos等与肿瘤细胞增生相关的蛋白。而IRAKIMiD将IMiD化合物和与IRAK4结合的分子连接在一起，产生的候选药物不但能够促进IRAK4的降解，同时还可以促进Ikaros和Aiolos的降解。这种疗法可以克服携带MYD88基因突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞中的冗余促生存信号通路，达到更好的抗癌效果。

▲IRAKIMiD作用机制（图片来源：Kymera公司官网）

在动物实验中，名为KT-413的IRAKIMiD作为单药，表现出显著的抗癌活性，包括让有些动物体内的携带MYD88突变的肿瘤完全消失。而且，它与布鲁顿激酶抑制剂、BCL-2抑制剂以及Rituxan联用，均表现出良好的抗癌活性。

图片来源：Kymera公司官网

Kymera公司计划将在复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中开展1期临床试验，检验它的安全性和初步疗效。该公司指出，KT-413有潜力成为针对携带MYD88突变的DLBCL患者的首个精准疗法。

靶向STAT3的蛋白降解剂

STAT3是一种转录因子，可以被不同的细胞因子和生长因子受体激活，也可能由于致癌融合蛋白和STAT3本身的突变而被激活。它在促进肿瘤生长和转移方面具有多方面的作用。过度活化的STAT3长期以来被认为是一个“不可成药”靶点，而靶向蛋白降解为解决这一靶点的“不可成药”性提供了一个新策略。

▲STAT3在肿瘤生存和生长方面具有多种作用（图片来源：Kymera公司官网）

Kymera公司靶向STAT3的蛋白降解剂KT-333已经在多种临床前肿瘤模型中，导致肿瘤完全并且持久的消退。

▲靶向STAT3的蛋白降解剂KT-333在临床前肿瘤模型中导致肿瘤完全和持久消退（图片来源：Kymera公司官网）

而且该公司的临床前研究显示，STAT3靶向降解剂能够改变肿瘤微环境特征，让肿瘤对抗PD-1抗体更为敏感。

KT-333已经获得FDA批准开展临床试验，预计在复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中进行的1期临床试验将在明年展开。

除了在癌症中起到重要作用外，STAT3的激活还在多种慢性炎症性疾病和纤维化疾病中起到重要作用。

▲STAT3在炎症过程中的作用（图片来源：Kymera公司官网）

Kymera公司的STAT3蛋白降解剂在系统性硬化症、关节炎和中枢神经系统炎症的动物模型中显著缓解了疾病症状，显示出它们在治疗炎症性疾病方面的潜力。

图片来源：Kymera公司官网

恢复p53功能的蛋白降解剂

TP53是著名的抑癌基因，在很多癌症中，TP53基因的突变导致p53功能缺失或者失常，诱发癌症的产生。不过Kymera公司指出，接近50%的肿瘤中p53蛋白并没有发生变异，而名为MDM2的E3泛素连接酶的过度表达和扩增会增强p53蛋白的降解，导致它们的失活。因此，靶向降解MDM2，可能恢复p53的活性，成为治疗多种癌症的新手段。

▲MDM2是调节p53水平的E3连接酶（图片来源：Kymera官网）

该公司开发的靶向MDM2的蛋白降解剂KT-253在临床前实验中，已经表现出优于MDM2小分子抑制剂的活性，能够稳定p53的水平，并且导致癌细胞的死亡。通常MDM2小分子抑制剂的使用会导致细胞通过反馈通路，生成更多的MDM2蛋白，导致小分子抑制剂失效。而KT-253由于靶向降解MDM2蛋白，可以克服这一反馈通路的影响。

在动物模型中，单剂KT-253治疗可以导致持久的肿瘤消退。

图片来源：Kymera官网

该公司计划在2022年递交IND申请，这一蛋白降解剂具有治疗多种血液癌症和实体瘤的潜力。

通过发现创新E3连接酶解锁新一代蛋白靶标

Kymera公司还在通过其独有的靶向蛋白降解技术平台发现创新E3连接酶，从而为蛋白降解剂提供更多工具。该公司指出，限制蛋白降解剂应用的一个因素是靶点蛋白不但在疾病组织中表达，还在健康组织中表达。靶向蛋白降解剂虽然能够特异性降解靶标蛋白，但是也会在健康组织中产生副作用。而在特定组织中表达的E3连接酶能够将靶标蛋白的降解局限在特定组织中，从而降低潜在副作用，并且解锁一系列新的靶标。

▲利用创新E3连接酶解锁新一代靶标（图片来源：Kymera官网）

Kymera已经发现了一款几乎只在一种细胞类型中表达的E3连接酶。

图片来源：Kymera官网

该公司还发现了在癌细胞中广泛表达，但是在一种血细胞中几乎不表达的E3连接酶。根据这种连接酶开发的降解剂能够在癌细胞中降解靶点蛋白的同时，不影响血细胞中的靶点蛋白表达，从而改善了药物的治疗指数。

该公司还将通过与外部研发机构合作，理性设计分子胶疗法，靶向历史上“无法成药”的靶点。