Cellectis又一款现货型CAR-T公布 治疗实体瘤临床前数据积极

文章来源：医药魔方Pro

作者：白露

11月12日，Cellectis公司在癌症免疫治疗学会（SITC）年会上宣布了靶向间皮素（Mesothelin,MSLN）治疗胰腺癌、间皮瘤的同种异体CAR-T细胞候选产品UCARTMESO的首个临床前数据。

MSLN是CAR-T细胞治疗实体瘤的一个潜力靶点，因为它在间皮瘤和胰腺癌中高度一致地表达。它在其他实体瘤（卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、三阴性乳腺癌）的亚群中也过度表达，而在健康细胞中适度表达，表明靶向MSLN可以进行安全有效的治疗。

来源：Cellectis官网

UCARTMESO候选产品由用TALEN技术编码的mRNA编辑，以破坏TRAC、CD52和TGFBR2基因，并用重组慢病毒载体（rLV）体外转导以表达第二代靶向MSLN的CAR。这是同种异体CAR-T领域中第一个TALEN诱导的三重敲除候选产品。其作用如下：

1）TCRα基因敲除最小化GvHD的发生；

2）CD52基因敲除可在阿仑单抗（一种可用于清淋的抗CD52单抗）存在下提高UCARTMESO的持久性；

3）TGFβR2基因敲除保护UCARTMESO免受TGFβ的抑制作用。

来源：Cellectis官网

由于TGFBR2（TGFβ受体）基因敲除，UCARTMESO在体外激活时可恢复IL2Rα上调，即使在富含TGFB1的培养基中也是如此，这有助于肿瘤中的免疫抑制微环境。

来源：Cellectis官网

临床前数据表明，UCARTMESO在体外和体内对MSLN表达细胞系具有强大的活性，在胰腺癌和胸膜间皮瘤小鼠模型中具有体内活性。

来源：Cellectis官网

具体来说，体外实验显示TGFβR2 敲除的MESOCAR-T细胞对H226细胞（一种表达MSLN并能产生TGFβ的间皮瘤细胞系）显示出体外细胞毒性活性。杀伤效果与CAR-T细胞的剂量成正比。

利用免疫缺陷间皮瘤模型小鼠评估TGFβR2 敲除的MESOCAR-T细胞的体内活性。结果显示：

1）在所有接受CAR-T治疗的小鼠中观察到肿瘤消退（和生存率增加）。

2）在研究结束时（第70天），3x106个CAR-T细胞的治疗剂量下几乎无法检测到肿瘤。

Cellectis的数据发布之际，正是现货型CAR-T疗法面临困难的时期。上个月，美国FDA迫使该领域的领导者之一Allogene Therapeutics停止所有临床试验，原因是该公司发现其治疗淋巴瘤的抗CD19 CAR-T抗体ALLO-501A存在染色体异常，这与癌症风险增加有关。Allogene正与FDA合作解决这个问题。

然而，Allogene的困境逐渐波及到Cellectis，因为后者创造了用于制造ALLO-501A的TALEN基因编辑技术。TALEN技术是Cellectis管线的骨架，其股价也因Allogene的坏消息而下跌17%。去年夏天，Cellectis在其抗CS1同种异体CAR-T早期试验中一名患者心脏病发作并死亡后，其自身也受到了临床研究控制。11月控制解除，试验已经恢复。

注：原文有删减

参考资料：

1# UCARTMESO:Mesothelin (MSLN) targeting allogeneic CAR-T cells engineered to overcome tumorimmunosuppressive microenvironment. （来源：Cellectis官网）

2#Cellectis Presents First Preclinical Data on UCARTMESO,an Allogeneic CAR-T Cell Product Candidate Targeting Mesothelin to Treat SolidTumors at the Annual Meeting of the Society for Immunotherapy of Cancer （来源：Cellectis官网）

3# SITC: Cellectis' off-the-shelf CAR-T for pancreatic cancer and mesothelioma shows activity in mice （来源：FIERCE Biotech）