乙肝衣壳组装调节剂，简介药物靶点，描述作用机理及未来前景

乙肝病毒（HBV），是一种通过逆转录复制的嗜肝小包膜DNA病毒。HBV感染，目前已经可以通过预防性乙肝疫苗作为很好的预防手段，但目前这个领域的药物开发还需要进一步来实现功能性治愈（也称临床治愈），而临床治愈主要看的是乙肝表面抗原持续消除。

乙肝衣壳组装调节剂，简介药物靶点，描述作用机理及未来前景

一、乙肝药研方向之衣壳抑制剂

现有乙肝疗法中，以 I型干扰素（IFN）为例，只有少部分符合使用条件，主要原因是它可能带来明显的不良反应。除了已经研发进入HBV市场的 IFN外，口服核苷（酸）类似物（NUC）通常也能够很好的控制乙肝病毒复制，但这种疗法还并未消除乙肝表面抗原。

NUC药物开发延续了更低耐药、更强效抑制HBV复制的特点，这一类口服核苷类药物的作用机理是能够抑制多域 HBV 聚合酶（P 蛋白）的逆转录。最近一段时间，是2021年美国肝病研究年会开始时间，其中，我们能够看到许多新机制在研乙肝新药更新临床试验数据，包括乙肝病毒衣壳抑制剂。

乙肝病毒衣壳蛋白，在很大程度上，主要是取决于它们可以形成的高度对称的衣壳结构。衣壳蛋白在乙肝病毒复制过程中，特别是HBV 核心蛋白(Cp)的作用，这种作用可能对维持乙肝病毒生命周期非常重要，进而基于这一新靶点开发新药物。

Cp在细胞外阶段提供了一个稳定的基因组容器，允许细胞内基因组的定向运输和及时从衣壳中释放，随后新的核衣壳围绕P蛋白和基因组前（pg）RNA组装，形成一个独特的反转录室。

乙肝病毒衣壳组装调节剂（CAMs），对于干扰上述阶段可能是一个比较具有药物开发前景的方向。CAMs类药物开发，更主要的前景还是作为今后联合疗法的组成部分，而不会替代现有的口服核苷类。

二、为什么全球需要开发乙肝新药物？

因为现有主要疗法是口服NUC，最早开发的NUC容易快速出现病毒耐药性，以拉米夫定为例，它在耐药性方面表现最为明显。目前，乙肝一线口服核苷类是恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF) 和富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF），这三种研制并已经上市的核苷类在耐药发生率方面明显低于最早的拉米夫定。

尽管，口服NUC已经有了三种低耐药率、强效抑制HBV的药物，但是，多数慢乙肝仍然需要长期甚至终身接受NUC疗法，这种疗法尽管能够减弱肝脏炎症，但很少发生乙肝表面抗原（HBsAg）的血清学清除。

这部分难以实现清除，主要原因是，由于染色体整合的HBVDNA的mRNA转录，这是乙肝病毒复制周期的副产物，但并不是必需的。由于NUC疗法原本就不是针对乙肝病毒持久病毒储存库，即共价闭合环状DNA（cccDNA）形式的病毒基因组。cccDNA由感染性HB病毒粒子中存在的松弛环状（rc）DNA在宿主细胞核中产生，并且是宿主RNA聚合酶 II转录病毒RNA的正确模板。

所以，虽然NUC疗法在很大程度已经可以阻断含有核衣壳的rcDNA形成，但是，乙肝病毒抗原和含有未成熟RNA的核衣壳依然会继续产生。这是NUC疗法停止后，导致乙肝病毒复制再度活跃复制的重要原因。

三、不同方向探索新机理药物

小番健康结语：通过上面介绍，相信我们已经对科学家积极努力通过不同方向开发在研乙肝新药有了一个初步认识。简单来讲，新疗法即要求功能性治愈HBV，实现以有限时间来治疗HBV，在停止治疗后，乙肝病毒复制依然能够获得持续抑制。

我们可以归纳分类这些新机理在研乙肝药物，对乙肝病毒具有直接作用的抗病毒药物（DAA），有衣壳组装调节剂（CAMs），也可以把这一类称为核心蛋白变构调节剂（CpAM）、衣壳抑制剂（CI），这类在研药物主要针对形成衣壳的 HBV核心蛋白（Cp）；还有一个方向是病毒进入受体NTCP步骤和免疫激活，这个方向开发药物旨在恢复对乙肝病毒的充分免疫反应。